專家共識 | 子宮(gōng)頸低級别鱗狀上皮内病變(biàn)管理的中國專家共識

文章來源：中國婦産科臨床雜志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 4 期，轉載請标注來源。2022-08-09

執筆者：畢(bì)蕙  李明珠  趙超  趙昀  尤志學  耿力  李靜然  叢(cóng)青  李雙  隋龍  魏麗惠

子宮頸低級别鱗狀上皮内病變（LSIL）多爲人乳頭瘤病毒（HPV）一過性感染引起臨床及病理形态學改變的一種鱗狀上皮内病變，有較高的逆轉率，合並(bìng)或進展到浸潤癌的風險極低。中國優生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會（CSCCP）專家組結合國内外最新進展和中國國情，制定瞭(le)本共識。共識中闡釋瞭(le)子宮頸低級别鱗狀上皮内病變的概念、轉歸、陰道鏡評估的意義、管理流程等相關問題。規範子宮頸低級别鱗狀上皮内病變的管理，以指導臨床實踐，並(bìng)避免對其過度幹預及診斷中高級别上皮内病變的漏診。

低級别鱗狀上皮内病變(biàn)；子宮(gōng)頸；管理

      子宮(gōng)頸上皮内病變(biàn)分類依據《第 5 版 WHO 女性生殖器官腫瘤分類》[1]，繼續沿用 2014 年第 4 版 WHO 分類中鱗狀上皮内病變(biàn)的兩級分類，即低級别鱗狀上皮内病變(biàn)（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL），包括子宮(gōng)頸上皮 内瘤變(biàn) 1 級（cervical intraepithelial neoplasia, CIN 1）；高級别鱗狀上皮内病變(biàn)（high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL），包括子宮(gōng)頸上皮内瘤變(biàn) 2 級或 3 級（CIN2, CIN3）。

      目前，臨床中對 HSIL（CIN2, CIN3）的管理已達成共識 [2]，但對 LSIL 的管理和規範還存在不足，一方面對於(yú)子宮頸癌篩查異常並(bìng)經過陰道鏡活檢病理學診斷爲 LSIL 者，如何避免 HSIL 漏診；另一方面如何評估其進展到 HSIL 的風險，避免 LSIL 的過度幹預，需要進一步明確。本共識主要針對組織病理學診斷的 LSIL，子宮頸細胞學結果爲低級别鱗狀上皮内病變的管理不在此共識讨論範圍内。

一、子宮(gōng)頸低級别鱗狀上皮内病變(biàn)的概念和轉歸

      約超過 80% 的組織病理學診斷的 LSIL 是由高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染所緻，但多爲一過性感染，而外生性的 LSIL（生殖器疣）主要由低危型 HPV 感染所緻 [1]。LSIL組織學表現爲病變(biàn)區域上皮的上 2/3 層爲分化成熟的上皮成分，其間常可見由 HPV 感染所導緻的挖空細胞，表現爲細胞核增大，核周出現空暈。大部分 LSIL/CIN1 對 p16 呈現陰性或是點狀及小竈狀陽性表達，約 1/3 的 LSIL/CIN1 可以呈現p16 的陽性，但這並(bìng)不代表其爲 HSIL，其意義尚待研究。

      我國一項針對 487 例女性 LSIL 的前瞻性研究顯示，應用細胞學和 HPV 聯合篩查，定期随訪 4~6 年。在 1、3 和4 年時逆轉爲正常者分别爲 52.57%、84.41% 和 88.71%，進展爲 HSIL 者分别爲 1.65%、4.05% 和 4.11%，其中 HR-HPV持續陽性者第 4 年進展到 HSIL 高達 18.9%，HPV 持續陰性者僅爲 2.5%[3]。另一項對 818 名病理診斷 CIN1 長(zhǎng)達 11 年的隊列研究顯示，随訪 1、2、6 年，約 80% 的 CIN1 自然逆轉
，進展爲 CIN2 及以上病變(biàn)（CIN2+ ）分别是 3.7%、8.5% 和12.2%；其中基線爲 HR-HPV 陽性者随訪期間 CIN2+ 的發生率分别爲 4.8%、10.7%、16.9%，分别是 HR-HPV 陰性者的 2.7 倍、2.9 倍、12.0 倍 [4]。提示組織學診斷的 LSIL 有較高的逆轉率，進展爲 CIN2+ 者與 HR-HPV 持續感染相關
，也說明對 LSIL 可以随訪觀察，但需要更精細化的管理。

二、子宮(gōng)頸低級别鱗狀上皮内病變(biàn)的陰道鏡檢查

      由於(yú)陰道鏡檢查存在主觀性及缺乏精確(què)性 [5]，對子宮頸癌篩查異常者，盡管陰道鏡下活檢病理爲 LSIL 者，仍有 10%HSIL 漏診可能 [6]。國内研究發現，陰道鏡表現爲低級别印象時，檢出 HSIL 達 27.3%~29.9%[7-8]。國外研究也提示，對細胞學未明確(què)診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞 （ASC-US）/LSIL 轉診陰道鏡檢查
，在陰道鏡爲低級别印象者中可檢出 9.9% 的 CIN2+[9]，另一項 Meta 分析顯示，陰道鏡爲低級别印象者根據篩查風險的不同，CIN2+ 的總體風險爲 11%~69%[10]。細胞學篩查≥ 不除外高級别鱗狀上皮内病變的不典型鱗狀上皮細胞（ASC-H）及 HPV16/18是 CIN2+ 的獨立預測因子 [11]。爲防止 CIN2+ 的漏診，陰道鏡檢查時需要注意以下問題：

      1. 陰道鏡評估：2011 年國際子宮頸病理和陰道鏡聯盟（IFCPC） 提 出 依 據 新 鱗 柱 交 接 部（squamo-columnar junction, SCJ）及其可見性将轉化區（transformation zone, TZ）分爲 TZ1，TZ2 及 TZ3 三種類型 [12]。研究顯示，TZ1、 TZ2 和 TZ3 對 於 CIN2+ 檢 出 的 準 確 率 分 别 爲 92.2%、90.5% 和 76.5%[13]。另外，當陰道鏡爲低級别印象及 TZ3 型時，CIN2，CIN3 的漏診率（52.6%, 31.6%）高於 TZ1/2 型（27.5%, 18.8%）[14]。由此可見，TZ3 型者 HSIL 漏診風險增高，故對於 TZ3 更需要關注。

      2. 陰道鏡活檢：我國專家認爲陰道鏡的操作應基於篩查風險及陰道鏡印象 [2, 11, 15]：① 篩查低級别異常的低風險女性，包括細胞學無 HSIL、ASC-H 和不典型腺細胞（AGC），且 HPV16/18 陰性、陰道鏡印象完全正常（無醋白、化生或其他異常，且 SCJ 完全可見），不建議行無目标的活檢；② 建議針對所有不連續醋白區域（化生或更高級别病變）進行 2~4 塊的多點定位活檢，以提高對CIN2+ 的檢出 [16-17]；③ 篩查高級别異常者（細胞學 HSIL、ASC-H、AGC 及 HPV16/18 陽性），建議多點活檢並酌情進行子宮頸管搔刮術（endocervical curettage, ECC）。

      3. 子宮頸管搔刮術：ECC 可提高 CIN2+ 的檢出，但並非所有陰道鏡被檢者均需行 ECC[18-19]。Gage 等 [20] 對13 115 例陰道鏡檢查女性常規行 ECC，僅在 1.01% 女性中檢出 CIN2+。因此，建議有以下情況者行 ECC：① 轉化區類型爲 TZ3；② 細胞學異常但宮頸陰道部未見相應級别病變者。對於存在高危因素者（年齡≥45 歲，細胞學ASC-H、HSIL、AGC 及 HPV16/18 陽性）[21-22] 應更給予重視。

三、子宮頸低級别鱗狀上皮内病變的管理

      組織病理學診斷 LSIL 的管理原則：原則上無需治療， 進行臨床觀察。對於(yú)可能存在 HSIL 風險的 LSIL 的處理應慎重，應根據陰道鏡前的細胞學篩查結果進行分層(céng)管理 （圖 1）。凱撒（KPNC）研究表明，在陰道鏡活檢診斷爲正常和≤CIN1 的女性中，潛在的 CIN3+ 風險與之前細胞學篩查結果有關 [23]。我國學者研究也顯示 [24]，根據先前細胞學的嚴重程度決定選擇随訪或進一步幹預。

      1. 細胞學 ASC-US、LSIL 經組織病理學診斷(duàn)的 LSIL 者處(chù)理原則：陰道鏡檢查轉化區完全可見者，無需治療，臨床随訪；陰道鏡檢查轉化區不完全可見時應進一步評價、 明確子宮頸管内有無 HSIL。Katki 等 [25] 對於陰道鏡未見異常者或活檢病理爲 CIN1 者随訪的發現，ASC-US/HPV 陽性、LSIL 者 5 年 累 計 CIN2+ 檢 出 爲 10%。Ciavattini 等 [26] 對434 例組織病理學診斷的 LSIL 進行 5 年随訪提示，細胞學 LSIL 進展爲 HSIL 的風險僅爲 4.8%，故對細胞學 ASC-US、 LSIL 經組織學診斷的 LSIL，建議臨床随訪。

      2. 細胞學爲 ASC-H、HSIL 經組織學診斷(duàn)的 LSIL 者處(chù)理原則
：① 複核細胞學、組織病理學和陰道鏡檢查，建議按照複查修訂後的診斷進行管理；② 對陰道鏡檢查 SCJ 和病變的上界完全可見，如果 ECC 後組織病理學＜CIN2，可行 6~12 個月随訪 [15]；③ 對細胞學 HSIL 者，可行診斷性宮頸錐切術。研究表明，基於細胞學 HSIL 和 ASC-H，組織學 LSIL 者 1 年 CIN3+ 風險分别爲 3.9% 和 1.4%[27]，因此， 對細胞學 HSIL 的管理應比對 ASC-H 管理更積極 [11]。對於細胞學 ASC-H，除瞭複核細胞學、組織學或陰道鏡以及滿足随訪條件者進行随訪觀察外，不建議首選子宮頸診斷性錐切術。在随訪過程中，細胞學或 HR-HPV 任何一項檢查異常者建議行陰道鏡檢查；細胞學 HSIL 持續 1 年或 ASC-H 持續 2 年者，建議行診斷性錐切術
。

      3. 持續 2 年及以上組織學診斷(duàn)的 LSIL 的處(chù)理原則：首選繼續觀察，對於存在 CIN2+ 高危因素者可進行診斷性錐切術 [11]。基於對 897 例組織病理學爲 LSIL 和 1 193 例 HPV陽性 ASC-US 女性随訪 2 年後發現，兩組人群累計 CIN2+檢出率相似（27.6% vs. 26.7%），持續 2 年 CIN1 發生 CIN2的風險爲 13%[28]。Leung 等 [29] 對 311 例持續性 LSIL 或持續HR-HPV 陽性行診斷性錐切術，低危組（HPV16/18 陰性） 和高危組（細胞學高風險或 HPV16/18 陽性）的隐匿性高級别異常檢出率分别爲 12% 和 22%。因此，對於 LSIL 持續 2 年者，除瞭結合患者意願，還需要結合是否有高危因素（篩查高危、既往子宮頸治療史
，宮頸管不能明確等級的 CIN），決定是否行診斷性錐切術。

      4. 細胞學爲 AGC、原位腺癌（AIS）經組織學診斷(duàn)的LSIL 者處(chù)理原則：① 對於細胞學爲 AGC-NOS、陰道鏡活檢病理未提示 HSIL 或 AIS 者，在除外子宮内膜病變後，建議在 1 年和 2 年分别進行聯合篩查 , 如有任何異常應轉診陰道鏡。② 對於細胞學爲 AGC-FN 及 AIS 的 LSIL 者，建議行診斷性錐切術及術中行殘留頸管 ECC。鑒於 AGC- FN、AIS 提示腺上皮病變或癌變風險更高 [30]，因此，即使活檢病理組織學未發現 CIN2+ 或 AIS+，也建議進行子宮 頸診斷性錐切術。

四、子宮頸低級别鱗狀上皮内病變的 HPV 疫苗接種

      對於(yú)既往感染過 HPV 或子宮頸 LSIL 患者，預防性HPV 疫苗對其相應型别也有較高的保護效力。Falcaro 等 [31] 報(bào)道，對於(yú)既往感染人群
，疫苗組 HPV16/18 相關的 6、12個月持續感染、LSIL 風險明顯低於(yú)未接種疫苗組，且預防既往感染人群 HPV16/18 相關宮頸病變的保護效力爲 87%。

     總之，無論是對(duì)篩查低級别異常、陰道鏡印象低級别異常者，還是經組織病理學診斷(duàn)的低級别異常者均有遺漏HSIL 的風險，在管理時均應充分評估其可能存在的 HSIL風險，避免過度管理或管理不足。

參考文獻略

文章來源：中國婦(fù)産(chǎn)科臨床雜志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 4 期，轉載請标注來源。